江南大学团队揭秘克服癌症放射耐受新机制

放疗(放疗)是癌症治疗的重要手段，但其效果往往受到肿瘤细胞“抗辐射”的影响。近日，江南大学附属医院黄朝晖教授团队在《细胞死亡与疾病》中(Cell Death & Disease)最新研究首次揭示了癌细胞抵抗放射治疗的“代谢巨盾”——单不饱和脂肪酸通过ACSL3蛋白抑制铁死亡，并提出了解决这一问题的创新策略，为克服肿瘤放射治疗提供了新的思路。

铁死亡是由铁离子驱动的细胞“自毁程序”，其特点是脂质过氧化物的致命沉积。近年来，研究表明，一些放射治疗的疗效是通过激活铁死亡来实现的。然而，“奸诈”的癌细胞可以关闭这个程序，导致放射治疗失效。通过分析放射治疗后存活的肿瘤组织和细胞，黄朝晖团队发现这些细胞的铁死亡水平明显下降，这表明癌细胞可能通过某种机制“屏蔽”死亡信号。

团队利用非靶向代谢组学分析等技术，发现两种单不饱和脂肪酸(油酸和棕榈油酸)可能与放疗后代癌细胞中的放疗抵抗有关。实验表明，这两种脂肪酸就像“细胞保镖”，可以有效抵抗铁死亡诱导剂的攻击，尤其是油酸的保护。进一步研究发现，油酸依靠ACSL3蛋白来阻止多不饱和脂肪酸磷脂的积累，从而切断铁死亡的关键触发条件。

小鼠实验中，团队选择了“ACSL3敲低”铁死诱导剂的组合拳:敲击ACSL3削弱癌细胞的保护系统，然后用铁死诱导剂攻击。这种联合疗法显著提高了放疗效果，为临床转化提供了重要依据。

黄朝晖解释说:“我们的发现就像解开了一个三维拼图，首次将放疗、脂肪酸代谢和铁死亡三个维度联系起来。未来，我们可以开发其特异性抑制剂，并与现有诱导铁死亡的药物和放疗一起使用，以高效杀死放疗来抵抗肿瘤细胞。