科学家们发现猴痘病毒是一种全新的广谱抗病毒药物

上海科技大学的研究团队与中国科学院上海药物研究所、清华大学、中国科学院武汉病毒研究所、重庆医科大学等单位的研究团队首次证实，正粉刺病毒的关键蛋白酶是一种新型广谱抗病毒药物的目标，并分析了猴子粉刺病毒核心蛋白酶的高分辨率三维空间结构，揭示了其识别基础物体的分子机制。在此基础上，研究团队制定了多种小分子抑制剂，具有很强的广谱抗病毒活性，并阐明了其精确的作用机制，为广谱抗粉刺病毒药物的发展奠定了重要保障。4月22日发表，

正痘病毒属于天花病毒，猴痘病毒(MPXV)重要的人类病毒是一种带有外膜的双链DNA病毒。发现并确认抗痤疮病毒的新药靶点，开发强大的抗病毒抑制剂，对有效控制当前猴子痤疮疫情具有实际紧迫性，并能为应对其他痤疮病毒的威胁提供保障。正痤疮病毒是一种高度传统的核心蛋白酶，由成员编码，对病毒的成熟和感染性子代病毒的产生尤为重要。它的突变或缺失将导致病毒感染能力的丧失。

研究团队成功地表达和净化了活性MPXV核心蛋白酶，并结合单颗粒冷冻电子显微镜和X射线晶体衍射技术对其高分辨率三维结构进行了分析。核心蛋白酶显示了两个体的组装模式，每个体包括N端结构域、催化结构域和C端结构域，其中活性中心位于催化结构域。

在此基础上，研究小组发现，广谱半胱氨酸蛋白酶抑制剂aloxistatin用于治疗肌肉萎缩，对MPXV核心蛋白酶的催化活性有很强的抑制作用，同时也表现出一定的抗痤疮苗病毒和抗MPXV活性。结构生物学分析结果表明，aloxistatin与活性中心周围的非催化氨基酸残留物形成共价键，但未能完全占据基物结合口袋，这可能是其抑制活性不强的原因。

研究小组进一步研究了病毒核心蛋白酶基体的识别和催化系统。数据显示，在基体的诱导下，核心蛋白酶活性中心发生了一系列构象变化，核心蛋白酶对基体中两个特定位置的氨基酸具有很高的选择性。因此，研究小组设计并合成了一系列拟肽抑制剂，其中A3-A6具有高效的病毒核心蛋白酶抑制活性，并表现出强大的抗猴子痤疮病毒活性和抗痤疮幼苗病毒活性，同时具有良好的安全性。