世界上第三个抵抗阿尔茨海默病的“奇迹案例”基因帮助他逃脱了灾难

2月11日，《自然医学》发表的一项研究表明，从基因角度来看，一名本应患有早期老年痴呆症的男子在75岁时仍然没有认知衰退的迹象，这是世界上第三例处理后的“奇迹病例”。这项研究结果质疑在疾病期间破坏大脑蛋白质及其靶向药物的有效性。

自2011年以来，一个名为“显性基因阿尔茨海默病网络”的网络(DIAN)这项研究一直在跟踪一个家庭，其中许多成员携带一个名为PSEN2的基因变异。这种基因变异会导致淀粉样蛋白，淀粉样蛋白很容易凝结成粘性斑块。这些斑点被称为神经退行性变化的诱因。携带突变基因的家庭成员在50岁以后无一例外地患有老年痴呆症。

之后，当一名61岁的男子以完全正常的认知功能出现在DIAN探索诊所时，研究人员惊讶地发现他携带了致命的PSEN2基因变异，该男子的母亲也有同样的突变，她的13个兄弟姐妹中有11个也是如此。他们都在50岁以后患上了老年痴呆症。

当扫描结果显示他的大脑与阿尔茨海默病患者的大脑相似时，研究人员更加震惊。密苏里州圣路易斯华盛顿大学的动作神经学家和研究合作伙伴杰克 Llibre-Guerra说。

然而，这名男子的大脑中没有tau蛋白的缠结。tau是另一种在神经元内形成缠结的蛋白质，正电子发射断层扫描(PET)显示他的大脑中只有少量异常的tau蛋白，只存在于枕叶中。这是一个负责视觉治疗的大脑区域，通常不会受到老年痴呆症的影响。

长达十年的时间，Llibre-Guerra和他的同事进行了记忆测试和其他认知评估，以确认该男子是否真的抵抗老年痴呆症。总的来说，他的测试结果是正常的，多年来一直保持稳定，有些甚至因为训练而上升。

随后，研究人员寻找了该男子抵抗力的基因解释。之前的研究发现，两名携带早发性阿尔茨海默病基因的人有保护性突变，但DIAN研究中的男子没有携带这两种基因突变。

研究人员确实发现，这名男子有九种基因突变，这些突变并不存在于他携带PSEN2基因突变和早发性痴呆症的亲属中。这六种组合以前从未与阿尔茨海默病有关，但它们与与神经炎、蛋白质折叠和其他疾病相关的功能有关。

Llibre-Guerra怀疑，这些变异的组合，加上生活习惯和环境因素，可能解释了为什么他至少比直系亲属抵抗老年痴呆症21年。与大多数老年痴呆症患者相比，这名男子的大脑发炎较少，这表明他的免疫系统可能对淀粉样斑块没有强烈反应。

Yakeelel是马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的临床神经心理学家 Quiroz的研究发现了另外两个有保护性变异的人，但研究人员仍然需要确定哪些变异是“罪魁祸首”，以及它们是如何工作的。她说，这些发现与淀粉样蛋白的主流理论背道而驰，淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要驱动因素。

“这个案例表明，这并不一定适合所有人。”她说，Quiroz团队目前正在与LlibreGuera合作，研究所有三个抵抗遗传性阿尔茨海默病的人之间的相似之处。

Llibre-Guerra表示，研究结果表明，限制大脑中Tau蛋白的扩散可能足以减缓甚至阻止阿尔茨海默病的发展。早发性阿尔茨海默病患者的临床试验可能很快揭示这是否属实：DIAN研究目前正在测试Lecanemab-一种抗体，它攻击淀粉样蛋白，并在2023年获得美国食品药品监督管理局的许可，并与新的抗体一起使用，这种抗体攻击了Tau蛋白。