在柠檬桉果中，学者发现了抑制铜死亡活性的新框架天然成分

近日，中国科学院华南植物园研究员邱声祥团队与中国科学院院士、中国科学院昆明植物研究所研究员郝小江团队合作，从柠檬桉树中分离鉴定出两种多环多羟基间苯三酚类物质，骨架结构新颖。——Corymbinols A(1)和B(2a/2b)。建立elesclomolomol (ES)HepG2细胞铜死亡模型是由CuCl2诱导的，研究表明Corymbinol A在20 μ在M浓度下表现出一定的铜死抑制活性。《有机化学通信》发表了相关结果(Organic Letters)。

铜死亡作为近年来新发现的铜依赖程序化细胞死亡方法，已被证明与神经退行性疾病等重大疾病的病理机制密切相关。铜螯合剂可以抑制铜死亡的发生，但铜死亡特异性抑制剂的研发仍处于探索初期。柠檬桉树是桃金娘科伞房桉树的一种高大树木，其枝叶和树脂已被广泛用于提取具有抗菌和抗炎活性的成分。然而，长期以来，柠檬桉果实并没有受到化学研究的充分关注。

在国家自然科学基金等项目的支持下，研究团队发现了Corymbinols，一种抑制铜死亡活性的新框架成分。 A和B。通过磁共振、电子圆二色光谱和X射线单晶衍射技术，他们成功分析了corymbinolsols A和B的复杂结构。在这些结构中，corymbinol A拥有前所未有的6/6/10/6/6五环框架，该框架由倍半邈模块和双倍模块组成。β-通过连续两步杂Diels，三酮–Alder(HDA)形成环状加持;corymbinol B是一对双反射异构的双反射。β-三酮-二氢查耳酮杂合物。铜与线粒体三羧酸循环中的酯化酶结合，引起蛋白质毒性应激，最终导致铜死亡。

通过铜离子载体elesclomol和Cu2 联合构建铜死亡诱导模型，旨在发现铜死亡抑制剂中的非铜螯合剂。试验表明，corymbinol A在20 μ由于Cu2，M浓度可以部分逆转肝母细胞瘤HepG2细胞因过度积累而死亡。与此同时，corymbinol A部分回应了与线粒体铁硫簇蛋白ACO2和SDHB相关的铜死亡表述水平。

研究小组还提出了其生物合成路径：桃金娘科植物中广泛存在的β-三酮单一经恢复脱水生成关键中间体iii，该中间体分别与hedycaryol和2,4,6-三甲基二氢查尔酮发生HDA环加成反应，从而形成化合物3和4，化合物3和4与中间体ii进一步发生HDA反应，最终各自生成化合物1和2。

柠檬桉原产于澳洲，现已在华南地区广泛栽培，多作为园林景观和生态树种。这项研究不仅扩大了多环多羟基间苯三酚的化学多样性，而且为靶向铜死亡的药物研发提供了全新的分子框架，为柠檬桉的高价值综合利用提供了科学的论证。