猪体内人造血干细胞的功能重建

吉林大学第一医院杨永广/胡正/李子义团队与中国科学院动物研究所周琪/李伟团队合作，实现了猪体内人造血干细胞的功能重建。这项研究为人类造血免疫细胞和人性化器官的重建奠定了基础。相关论文于5月20日在《自然-生物医学工程》上发表。

干细胞再生医学和异种器官移植为解决临床细胞和器官短缺问题提供了解决方案。此前，许多系统已经验证了使用免疫缺陷小鼠构建人性化模型。然而，由于小鼠体积小，与人类生理兼容性低，很难制备临床供体细胞和器官。相比之下，猪被称为最有潜力的大动物模型，因为它们与人类在体型、器官结构和生理功能上的高度相似性和易于基因编辑的优势。但是免疫缺陷猪容易感染死亡，不能长期饲养。在此之前，世界上最长的生存记录只有34天左右，

研究小组依托吉林大学人类疾病动物模型国家地方联合工程实验室平台和中国科学院动物研究所基因编辑猪模型建设和护理经验，建立了免疫缺陷猪剖腹产净化、人工饲养、屏障环境操作系统，突破了严重免疫缺陷猪的长期饲养问题。

T//已建立。BRag1-/-Il2/NK细胞缺陷rg-/-(RG)巴马猪之后，研究小组发现巴马猪的巨噬细胞会迅速抵抗输入人类细胞。为了克服巨噬细胞的影响，研究小组建立了CD47-/-Rag1-/-Il2rg-/-(RGD)免疫力缺陷猪，促使RGD猪源巨噬细胞免疫耐受人类细胞。

在此基础上，研究小组在猪骨髓、血细胞、肝脏等组织器官(>200天)中完成了几乎所有人造血免疫细胞的中长时间程度。、高水平(最高90%以上)重建。利用单细胞测序技术分析发现，人性化猪骨髓、肝脏和胸腺具有与人类接近的多谱人造血免疫细胞的形状和组成。人性化猪体内的T细胞和B细胞具有广泛的识别谱系(TCR/BCR Repertoire)。功能性实验发现，CD4在人源化猪体内发育。在接受TCR信号刺激后，T细胞会产生大量的活性，增殖，分泌各种炎症因子，并且可以诱导Th1。、Th2、Th17、人类CD8细胞;导入anti-CD19细胞经过CAR媒介，可以对人B细胞肿瘤产生强烈的杀伤作用。

这一成果开辟了基于免疫缺陷的猪再生医学研究的新领域，为人类造血免疫细胞和血液细胞的大规模制备和人体反应器的使用，为猪重塑“人体化器官”奠定了基础。