巨大的压力真的能促进癌症?研究表明，诱发癌症发展的新机制

中山大学肿瘤防治中心教授林东昕和研究员郑健团队的研究表明，通过激活交感神经系统，心理压力应激可以释放去甲肾上腺素，作用于肿瘤细胞ADRB2受体，并引导肿瘤RNA受体。 m6A去甲基化酶ALKBH5的表达减少，导致肿瘤细胞表面转录组紊乱和微环境神经重塑的正反馈，促进癌症环路。5月26日，《自然-细胞生物学》发表了相关成果(Nature Cell Biology)。

心理压力与包括胰腺软管腺癌(以下简称胰腺癌)在内的各种癌症的愈后密切相关，但其机制仍然鲜为人知。过去的研究表明，在癌症发展过程中，中枢神经系统、感觉神经功能障碍等外周神经系统可能会促进癌症，心理压力应激会影响神经系统功能。然而，心理压力是否会控制胰腺癌微环境神经的支配状态，进而影响癌症的发展，是一个需要澄清的重要问题。

通过建立胰腺癌基因工程小鼠(KPC小鼠)和原点移植瘤模型，研究团队测试了抑制应激、慢性不确定性应激以及伤害感觉应激对胰腺癌生物行为的影响。通过整合转录组测序、染色质普适性测序、蛋白质组学等多组学分析，结合体内外功能试验，揭示了ALKBH5表达减少、引导胰腺癌进展的新型癌症促进机制。

研究表明，通过激活胰腺癌微环境下的中枢神经系统，激活甲肾上腺素信号，心理压力应激导致癌细胞ALKBH5表达减少。减少ALKBH5导致癌细胞内RNA m6A装饰上升，细胞周期激活，Wnt、促进胰腺癌进展的细胞增殖等通道。在“细胞外囊泡相关m6A识别蛋白SND1”的介导下，高m6A修饰的RNA被特异性筛分并转移到细胞外囊泡。这些细胞外囊泡被癌细胞分泌到微环境中，神经在那里摄入，促进神经轴突生成相关基因的表达，从而促进肿瘤组织的神经生长，形成“中枢神经系统激活-ALKBH5缺失-细胞外囊泡介导神经重塑”的恶性正反馈环，持续推动胰腺癌进展。这个发现扩展了RNA 对m6A装饰功能的新认识，即RNA M6A装饰可以促进RNA进入细胞外囊泡，并通过细胞外囊泡重塑肿瘤微环境中的神经，从而促进癌症的发展。

通过药物筛选，研究发现，天然黄酮类物质Fisetin(漆黄素)可以有效阻断神经细胞携带m6A来摄取癌细胞分泌。-RNA 细胞外囊泡。在胰腺癌小鼠模型中，Fisetin可以显著减少肿瘤组织的神经支配，抑制肿瘤的进展，提醒化合物有治疗胰腺癌的潜力。

这项研究首次通过“ALKBH5/m6”报道了心理压力应激。A-介导神经-肿瘤相互作用的细胞外囊泡轴的新机制，为解释心理压力与癌症发展的关系及其可能的治疗方法提供了实验证据。