在解码结直肠癌早期，武汉大学团队突破“密码”

近日，武汉大学公共卫生学院与泰康生命医学中心缪小平、田剑波教授在肿瘤研究领域取得重大突破，其原创论文在肿瘤学期刊上发表。(Cancer Discovery)，引起学术界的关注。

据专家介绍，肿瘤的繁殖是一个复杂而秘密的过程，涉及细胞突变的积累、基因与环境的“较量”、染色质表观的重塑和肿瘤微环境的变化。结直肠癌的发展极具代表性。从正常组织开始，通过癌前关键的“网站”，如非进展期腺瘤和进展期腺瘤，最终恶化为癌症，为早期防控预留了宝贵的“窗口期”。然而，过去的研究更注重晚期，错过了捕捉早期关键分子特征的机会，尤其是癌前萌芽阶段。在此背景下，武大团队响应了《健康中国2030年规划纲要》中对肿瘤早期筛查的倡导，全力以赴。

在研究中，团队收集了102名患者的142个多阶段样本，收集了从健康到癌症各个阶段的“样本拼图”。利用单细胞转录组测序、单核多组学习测序、空间转录组分析等前沿手段，对结直肠癌过程中的细胞异质进行了精细勾勒，识别了48个细胞亚群及其分子的动态变化，绘制了细胞动态互作网络图谱。研究发现，随着病变的推进，细胞之间的“交流”越来越无序，信号通道也从维持稳态“反抗”为促进炎症和促进肿瘤增殖指明了发病机制分析和早期干预的方向。

团队开创性地构建了结直肠癌单细胞表达的数量状位点。(sc-eQTL)图谱，覆盖28种细胞亚型，精确识别16833个关联对，76%以上的位点具有独特的细胞类型特异性，远远超过传统组织水平的“视野”研究。 sc-EQTL与大型全基因组的关联研究(GWAS)整合，挖掘细胞特异性功能的易感区域和致病基因。基于sc-eQTL的单细胞水平多基因风险评分(PRS)模型更加惊艳，跨种族、多中心的大规模数据集验证有效。与样本相比，中国21874例人群病例中，高遗传风险组患癌症的风险比低风险组高1.34倍，预测效率远远超过传统模型，为精准防癌、早期筛查和高风险识别奠定了坚实的基础。

深入探索关键点rs4794979，团队发现它显著增加了中欧人患癌症的风险。分子层面显示，该点一方面诱导正常成纤维细胞“黑化”，通过复杂的调控转化为与癌细胞增殖相关的成纤维细胞;另一方面，创造免疫抑制微环境，帮助肿瘤细胞逃逸。