一步生成关键药物框架，新技术可能大大降低帕金森病药物成本

近日，西安交通大学药学院科研团队在“自然”-合成》(Nature Synthesis, IF: 20.0)发表研究论文。西安交通大学药学院博士生任晓林为第一作者，西安交通大学药学院教授黄元、重庆文理学院副教授刘松为联合通信作者，西安交通大学为第一通信单位。

手性β-芳基乙胺框架是内源递质、生物活性天然产物和药物分子中的经典疗效组，具有广泛的药理活性。目前，许多基于这个骨架的药物分子已经获得了美国食品药品监督管理局(FDA)允许，如芬诺多潘(治疗严重高血压)、文拉法辛(治疗抑郁症和焦虑)、丙克拉莫(帕金森病和阿尔茨海默病)、尼拉帕尼(治疗卵巢癌)和氯卡色林(治疗肥胖)。此外，乙基和芳基的结构多样性对分子的药代动力学特性有显著影响。

虽然手性不对称催化技术是不对称催化技术β-芳基乙胺的合成取得了一定的进展，但这些方法一般依赖于预功能中氮π系统底物，产品多样性有限。因此，开发一种模块化、立体化、专一化、结构多样的手性化β-芳基乙胺合成方法具有重要意义，有助于扩大骨架的化学和生物空间，促进小分子药物研发的源头创新。

基于上述背景，团队提出了镍催化自由基1、2-氨基转移级联恢复偶联反应的新策略。这项研究很容易得到β-氨基醇磺酸酯是一种反应原料，通过与烷基磺酸酯、烯基磺酸酯或卤化物和芳基卤化物的反应，有效地合成了制药业的一系列关键中间体-手性β-芳基乙胺乙胺衍生物。

其突破性进展体现在：反应模式创新：首次实现自由基1、2-氨基转移与恢复偶联反应的协同效应，突破传统恢复偶联反应的局限性，为碳氮键活性提供新思路;配体设计突破：成功开发了结构新颖的手性双咪唑啉配体，有效解决了不对称Csp3-Csp3偶联反应中的长期挑战性问题;产生实用价值：建立有效的手性建设β-芳基乙胺骨架的通用平台完成了各种氮生物活性分子的简单生成，包括丙克拉莫，显示了药物研发的重要应用价值;深入机制研究：通过实验与理论计算的有机结合，阐明了盐水交换、Ni-C均裂与自由基1、2-氨基转移三个关键步骤的协同机制，为新转移偶联反应的发展提供了理论依据。

通过“新反应-催化剂设计-机理分析”三位一体的研究，不仅提出了过渡金属镍催化偶联化学的新机制，而且解决了制药行业的关键中间体-手性β-芳基乙胺衍生物的精确生成有望为含有核心结构的药物(如神经系统药物和心血管药物)的研发提供重要的合成方法和理论指导，具有显著的学术价值和隐藏的工业应用价值。