科学家们为新型环肽分子的高效选择提供了新的方法

中国科学院上海药物研究所研究员陆晓杰研究小组联合研究员赵玉军研究小组和中国药科大学教授楚钱研究小组，系统揭示了环肽库的选择结果，包括各种环形方法，并提出了不同的化合物选择和验证方法。相关研究于6月27日在美国化学会会志-金发表。

由于其独特的空间布局和生物活性，环肽近年来在口服药物、多肽偶联药物、诊断试剂等领域具有很大的应用潜力。DNA编码化合物库技术(DELT)通过将特定的核酸标签与多肽分子连接，可以快速构建和筛选大型化合物库，在引入各种非天然氨基酸和环形方法方面具有先天优势。过去的研究大多采用单一环化策略构建化合物库，往往存在假阳性风险，可能会遗漏一些高活性分子，限制了选择结果的全面性和准确性。

研究小组充分利用DELT的合成灵活性，设计并快速合成了8个环肽子库，共同组成了一个超大型环肽库，包括约1亿个不同的环肽分子。每个子库都是由相同的合成块组成的，但环肽骨架的构建是通过不同的环化方法完成的。

以肿瘤相关蛋白质MDM2和蛋白质-蛋白质相互作用调节因素GIT1为代表目标，进行了系统的选择和验证试验。

在MDM2的筛选中，多个子库呈现出高度一致的聚集方式，特定氨基酸序列的环肽聚集在不同的环化策略下。这些相同顺序但不同环化方式的环肽表现出优异的靶点结合能力，表明跨子库的结构聚集方式可以显著提高选择迹象分子的稳定性。研究小组还发现，单个子库的选择可能低估了一些高活性分子的潜力，强调了多子库交叉分析的重要性。

GIT1的筛选显示了另一个典型的情况，不同的子库之间没有观察到一致的聚集方式。该团队选择了两种环肽化合物进行验证，发现其中一种环肽可以与GIT1特异性相结合，并有效阻止其与GIT1相结合。β-PIX的相互作用，而另一个分子没有表现出阻隔活性。在此基础上，研究团队明确了关键结合点。因此，面对单一的聚集结果，可以综合验证选择命中分子的真实性和特异性，结合竞争选择、体外实验等多种手段。