科学家提出了LAG-3顺式相邻激活系统和新的自免治疗策略

免疫细胞，尤其是T细胞，在抗病毒感染和消除肿瘤方面发挥着重要作用。然而，一旦调节失调，这些强大的细胞也可能反过来攻击自己的组织，诱发自己的免疫性疾病。长期以来，T细胞相关的自身免疫疗法主要依赖于广泛的免疫抑制策略，如糖皮质激素、JAK抑制剂、泛T细胞清除性抗体和CTLA-4-FC融合蛋白，阻断了最初的T细胞激活通道。这些方法往往缺乏细胞特异性，疗效有限，常伴有感染风险和严重副作用。如何准确识别和调节致病性T细胞，保留其他正常T细胞对人体防御非常重要的功能，正成为自身免疫疗法的关键方向和难点。

免疫检查点通道，特别是PD-1和LAG-3，在激活T细胞诱导表达和精细调节其功能方面发挥关键作用，然后在各种免疫疾病中发挥关键作用。近年来，PD-1及其配体PD-L1的阻断抗体广泛应用于肿瘤免疫治疗，PD-1兴奋抗体也在自身免疫疾病中显示出初步的治疗潜力。LAG-3是另一种经典的T细胞抑制受体。LAG-3和PD-1都特别表达在肿瘤枯竭性T细胞的表面，但研究发现，LAG-3可以更特别地表达在与自身免疫相关的致病性T细胞中。虽然LAG-3阻隔抗体Relatlimab已被允许治疗黑色素瘤，但其临床疗效相对有限，高度依赖于与PD-1抗体的联合使用。虽然LAG-3和PD-1几乎同时在30多年前被发现，但其信号转移和配体控制机制仍然是一个谜，限制了该渠道的基础研究和临床转换进展。因此，LAG-3激活机制的分析对于突破当前免疫治疗瓶颈，促进新一代免疫治疗策略的研发尤为重要。

近日，中国科学院生物理研究所娄继忠研究小组及其合作伙伴首次系统地揭示了LAG-3抑制受体由其经典配体MHC-II控制的条件激活机制：LAG-3不是简单地依靠配体结合自身，而是依靠MHC-II介导的TCR空间邻近效应，使LAG-3与TCR复合物形成顺式共定位并分离，从而实现CD4 T细胞有效抑制。这一发现颠覆了人们对免疫检查点的传统认识，特别是LAG-3激活系统。LAG-3对激活要求的高度依赖意味着它很难在体内得到有效的触发，但它为准确干扰自身免疫T细胞提供了独特的机会。基于这一机制，该研究创新性地开发了针对LAG-3和TCR的双特异T细胞抑制抗体(BiTS)。BiTS可以特别调节LAG-3阳性致病性T细胞，并在各种自身免疫性动物模型中表现出显著的治疗效果。

同时，本研究提出了“顺式共定位依赖性免疫检查点”的新概念，表明LAG-3不是传统意义上单纯依赖配体的受体，其功能调节依赖于其在免疫突触中与TCR的空间距离。这种条件机制在一定程度上解释了LAG-3在癌症治疗中单药效果有限的原因，也为LAG-3在自身免疫疾病中的应用提供了理论支持。此外，本研究提出了“顺式抑制双抗”自身免疫治疗的新策略，有望促进新一代靶向发病T细胞精准免疫治疗的发展，为自身免疫性疾病治疗开辟新的方向。

6月30日，相关研究成果以Proximity为基础 between LAG-3 and the T Cell Receptor Guides Suppression of T Cell Activation and Autoimunity问题在网上发表在《细胞》中(Cell)上。