科学家们找到了控制麻疹病毒和尼帕病毒复制的“开关”

上海科技大学免疫化学研究所副研究员张贺桥和特聘教授罗杰·科恩伯格首次揭示了非核苷类抑制剂有效抑制麻疹病毒和尼帕病毒RNA聚合酶复合物活性的分子机制，为应对这两种全球传染病的抗病毒药物的研发提供了关键的科学基础。相关研究于7月7日发表在《细胞》上。

麻疹病毒具有很强的传染性。一名患者的平均值为12-18人。近年来，全球病例居高不下。2022年至2023年，麻疹病毒每年感染人数超过1000万，造成24万多人死亡，多为5岁以下儿童。同时，虽然相关疫苗已经开发出来，但约5%的两剂疫苗接种者不能产生有效抗体。尼帕病毒也是一种高致病性微生物。感染后可引起脑炎、肺炎等严重疾病，死亡率70%。目前还没有上市疫苗或治疗药物。

这两种病毒也是非阶段负链RNA病毒家族，其复制和转录活动关键酶RNA聚合酶被称为抗病毒药物的理想靶点。目前，非核苷抑制剂可以抑制麻疹病毒聚合酶的活性，但其作用机制尚不清楚。

研究小组采用单粒冷冻电镜重建技术，分析了麻疹病毒RNA聚合酶的结构。数据显示，非核苷类抑制剂ERDRP-0519和AS-136A结合在RNA聚合酶的核心功能区周围，称为“GDN环”，导致GDN环形象从“激活态”转变为“休眠态”，从而抑制病毒RNA的产生，阻止病毒的复制。就像锁定齿轮一样，它可以防止整个机器系统的运行。非核苷类抑制剂可以通过“别构抑制”的作用机制阻止病毒RNA聚合酶的“精密机器”。

这种机制也适用于尼帕病毒。研究小组证实，尼帕病毒聚合酶“GDN环”周围的口袋区域也可以与ERDRP-0519结合，导致类似的图像变化。值得一提的是，“GDN环”附近的“口袋”区域是一个隐藏的药物组合点，可以改善目前的抑制剂或开发新的化合物来治疗麻疹病毒或尼帕病毒引起的感染。

科恩伯格说：“这一结果将为未来抗病毒药物的物理设计提供方向。预计将根据分析结构调整和设计更安全、更高效的抗麻疹和尼帕病毒替代品，促进其他抗病毒药物的研发，有利于全球公共卫生。”