高尿酸血症是一种慢性代谢性疾病，容易引起痛风、肾结石等问题。随着人们生活方式和饮食结构的改变，高尿酸血症患者的数量迅速增加。在中国一些省市的成年男性中，高尿酸血症的发病率已经高达25%到35%，其关节疼痛和炎症严重影响了患者的日常生活。

高尿酸血症的主要治疗方法是补充尿酸氧化酶的酶替代疗法，但该疗法存在免疫原性强、易引起排斥反应等问题，极大地限制了其在临床上的广泛应用。因此，开发新的蛋白质药物装饰技术，实现更安全稳定的疗效，已经成为当前亟待解决的重要问题。

3月5日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学国家重点实验室罗小舟研究员团队与北京大学教授吕华团队、国家纳米科学中心杨雨荷团队在德国应用化学上发表合作文章，成功研发出全新的蛋白质药物修饰方法，为克服蛋白质药物长效化和高免疫原性问题提供了关键手段。

解决药物耐药困境的新技术

近几年，尿酸氧化酶(UOx)作为一种治疗性蛋白质的药物，重组制剂已经成为治疗高尿酸血症和痛风的新方法。然而，天然尿酸酶有半衰期短、免疫原性强的缺陷。虽然现有药物通过聚乙二醇化(PEG)修饰在一定程度上延长了半衰期，减少了频繁给药的麻烦，但仍然存在明显的“加速血液清除”效应问题:92%的患者会产生抗药抗体，42%的患者会产生抗PEG抗体，这不仅会导致疗效下降，还会导致严重的过敏反应。

针对这些问题，经过7年的深入研究，研究团队创新性地提出了“原位接枝聚合”技术，并首次尝试使用聚脯氨酸。(PLP)修饰尿酸酶，构建具有独特纳米级“海胆”尖刺结构的“尿酸氧化酶-聚脯氨酸偶联物”(UOx-PLP)”。

这种技术手段的突破性升级，不仅显著提高了尿酸酶的稳定性和活性，而且为解决蛋白质药物长效化和免疫原性问题提供了全新的技术途径。

文章通讯作者罗小舟表示:“这种蛋白质修饰技术实现了尿酸氧化酶重组制剂的核心突破，具有高密度屏蔽效应、优异稳定性、低免疫原性、无加速清除效应的优点。”据他介绍，与传统的PEG药物相比，全新的蛋白质药物修饰技术使UOx-PLP制剂更容易储存在高温、冷冻融化、冷冻干燥和蛋白酶环境中。此外，连续给药后，患者体内抗UOx和抗PLP的抗体水平明显降低，UOx-PLP药物动力学参数保持稳定。

带来治疗高尿酸血症的新思路

经过长期、多批次、大样本的给药实验和数据监测，研究团队发现，五次给药后，老鼠的疗效仍然稳定，血尿酸浓度保持在正常范围内。相比之下，第三次给药后，传统UOx-PEG制剂的疗效明显下降。更重要的是，即使是已经在体内产生大量抗体的实验动物，研究团队开发的UOx-PLP制剂仍然可以起到长期稳定的作用，不会给身体带来额外的负担。这一突破性进展为PEG治疗失败的患者提供了更好的选择。

“这个实验结论不仅为新蛋白修饰方法的临床应用提供了有力的支持，也充分证明了UOx-PLP在治疗高尿酸血症方面的优势。”文章第一作者、深圳先进医院助理研究员张洋铭说。

除优异的稳定性、安全性、低免疫原性、高酶活性等优点外，UOx-PLP的制备工艺也比较简单，可以在5分钟内一步到位完成制备，这也为后续药物的临床转化和使用奠定了基础。

UOx-PLP的成功研发不仅为治疗高尿酸血症和痛风开辟了新的思路，也为开发其他治疗性蛋白质(特别是酶类药物)提供了重要参考，有望促进蛋白质药物治疗的快速发展。下一步，研究小组将进一步优化UOx-PLP的制备工艺和性能，加快其临床应用进程。