新的选择平台可以有效地发现赖氨酸靶向共价抑制剂

中国科学院上海药物研究所研究员陆晓杰研究组将基于活性蛋白质组分析复旦大学教授周璐课题组、浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所/浙江大学转化医学研究所教授孙毅研究组(ABPP)数据和共价DNA编码化合物库存(CoDEL)结合技术，利用赖氨酸反应性蛋白组数据指导CoDEL选择，发现结构新颖、反应机制多样的赖氨酸靶向共价抑制剂，扩大了共价靶向策略的靶向适用范围，为共价抑制剂的理性设计提供了新的思路。4月13日，德国应用化学发表了相关研究。

当代药物研发中的重要方向是通过与特定氨基酸残基形成共价键来实现对靶标蛋白的长期控制。与半胱氨酸靶向策略相比，以赖氨酸作为共价结合点可以克服半胱氨酸的丰度限制，拓宽潜在目标的选择范围。近年来，基于结构的药物设计促进了赖氨酸靶向共价抑制剂的研发，但这种方法对已知配体结构的依赖限制了其在新靶点或难成药靶点的应用。

CoDEL技术正在逐步发展成为共价药物开发的关键工具，但目前仍然缺乏专门针对赖氨酸的系统化CoDEL选择平台。另外，由于赖氨酸在人类蛋白质组中分布广泛，随机目标的选择效率较低。

研究小组通过整合基于化合物和弹头的ABPP数据，构建了蛋白质数据，包括高反应性和可配体性赖氨酸点，为合理选择目标提供了支持。随后，介绍了包括1070万只化合物在内的8个具有不同反应机制的赖氨酸靶向共价弹头的CoDELs。

研究人员进一步发现了PGAM1、赖氨酸靶向共价抑制剂BRD家族蛋白和UBE2N。其中，化合物1是PGAM1的活性光共价配体，化合物4和BRD家族蛋白溴结构领域未探索的位置形成可逆共价键。值得注意的是，化合物9可以不可逆地与UBE2N结合，诱导UBE2N/UBE2V2复合物的构象变化，破坏泛素链的形成，影响其下游功能活性，从而提供一种新的机制来调节UBE2N介导的泛素化方法。