开发新的肺癌抗体药物偶联物治疗方向

近日，《自然医学》发布了芦康沙妥珠单抗治疗晚期非小细胞癌的突破性研究成果。该研究由张力/方文峰、中山大学肿瘤预防控制中心副研究员赵珅团队牵头，并与全球多中心研究团队合作完成。这也是张力团队在短短一个月内第二次在《自然医学》上发表的重要研究成果。

肺癌是世界上因癌症死亡人数最多的癌症，其中非小细胞癌占肺癌病例的80-85%。大多数患者在诊断时处于晚期，预后较差。虽然目前的治疗方法可以提供一定的疾病控制率，如铂化疗、免疫检查点抑制剂和针对特定基因突变的靶向治疗，但大多数患者最终会产生耐药性，导致疾病进展。耐药后的治疗选择较少，效益有限。因此，开发新的有效治疗方法尤为重要。

TROP2是一种跨膜糖蛋白，在肺癌和其他实体肿瘤中表达。它是抗体药物偶联物的热门目标之一。作为新型靶向TROP2抗体药物偶联物，芦康沙妥珠单抗采用了自主研发的偶联技术创新设计、新的毒素负荷和高药物抗体比例策略，可以降低毒素负荷的全身暴露和毒性，同时提高药物的稳定性和抗肿瘤活性。

今年3月4日，芦康沙妥珠单抗获得新的适应症，可治疗EGFR基因变异阳性局部晚期或转移性非鳞状非小细胞癌患者，经EGFR酪氨酸激酶抑制剂和含铂化疗进展，促进芦康沙妥珠单抗成为世界上第一个获准肺癌适应症的TROP2-ADC，同时也确立了其在治疗领域的领导地位。

这项研究包括KL264-013A序列和SKB2644-II-08Part研究 1.序列1和队列2两个临床试验。KL264-01研究3A序列包括43名患者，包括21名EGFR野生患者和22名EGFR突变患者;SKB264-II-08Part研究 1的序列1和队列2包括64例EGFR突变型非小细胞癌患者。这些研究不仅跨越了地区界限，包括亚洲、欧洲和美国的患者，还充分考虑了不同地区群体在临床试验设计中的差异。

由于其精确的靶向TROP2的创意设计，芦康沙妥珠单抗在肺癌治疗中脱颖而出。TROP2在正常组织和细胞中基本上没有表达或低表达，从而保证了治疗的准确性和安全性。此外，该药物选用稳定性优化的CL2A连接器，通过新一代偶联技术和具有高亲和力和靶向性的人源抗TROP2抗体在抗体端不可逆偶联，在毒素端与自主研发的毒素小分子拓扑异构酶Ⅰ药物抗体比例高达7.4，抑制剂偶联，进一步增强了其抗肿瘤活性。

对潜在作用机制的探索表明，EGFR突变可以显著增强芦康沙妥珠单抗的内在活性，这一发现与临床结果相互确认，提醒EGFR突变非小细胞癌患者接受芦康沙妥珠单抗单抗治疗可能会显著受益。在安全方面，芦康沙妥珠单抗表现出良好的耐受性。芦康沙妥珠单抗治疗的患者共有107例。虽然98%和71%的不良反应是随意治疗的，但大多数患者在对症治疗后可以快速恢复。这表明芦康沙妥珠单抗的总治疗是可以治愈的。

与国际同类药物在非小细胞癌领域失败的困境相比，张力团队通过KL264-01/SKB2644开创性地发现EGFR突变增强抗体偶联物的内在机制-II-08双研究验证“精确聚集”广谱覆盖战略证实了芦康沙妥珠单抗在治疗EGFR突变非小细胞癌方面的卓越疗效。目前正在进行一系列III期临床试验，全面覆盖EGFR突变晚期非小细胞癌群体，预计未来将为此类患者提供更多治疗选择。

此外，许多III期临床研究已经在驱动基因阴性非小细胞癌患者中进行，以进一步探索芦康沙妥珠单抗和其他治疗方法(如免疫疗法)的联合应用价值。芦康沙妥珠单抗通过不断优化治疗方法，准确选择受益群体，有望为晚期非小细胞肺癌患者带来更多的生存效益。