近日，松山湖材料实验室生物界面团队与纳米生物材料团队合作，在单分子规模研究领域取得重大突破，首次揭示了pHLIP(pH低插入肽)的构象变化和跨膜动力学过程。在《美国化学学会纳米杂志》上发表了相关结果(ACS Nano)。

细胞膜与内源和外源分子的复杂相互作用是各种生物过程的基础，也为医学发展提供了重要的基础。其中，由于其独特的pH反应特性，pHLIP多肽已经成为研究分子跨膜系统的理想模型——它可以在不破坏膜结构的情况下实现跨膜插入，在癌症诊断药物交付领域具有广泛的应用价值。目前，许多组合已经进入临床试验阶段。

近年来，虽然pHLIP跨膜插入方法的研究取得了一定的进展，但停流圆二色谱、荧光光谱和固态磁共振技术的选择揭示了插入过程中的“中间态”和pH所依赖的“热中间态”，但这些综合技术有局限性，难以准确定位膜中间态的位置、停留时间及其与热学态的关系，更不用说捕捉单肽分子的动态变化了。

为了解决这个问题，研究小组首次依靠近年来发展起来的单分子光学技术，揭示了pHLIP构象转换和跨膜动力学过程。通过对野生pHLIP及其三种组合的跨膜转运的实时跟踪，确定了三部电影中的“亚稳态构象”，并在插膜过程中阐明了这些构象的动态转换机制。研究发现，这些变化源于质子肽与脂类微环境的相互作用，可以通过C端的质子残基进行调整。

研究结果不仅揭示了残基质子化对分子构象及其跨膜动力学的巨大影响，而且为药品交付系统的设计提供了新的思路和目标。