对纤维化病重要靶点的新研究发现

6月9日，中山大学第一附属医院精准医学研究所研究员唐策团队与深圳市儿童医院、广州市中医药大学团队合作，首次证实肺泡巨噬细胞可以通过识别从肠道转移到肺部的共生真菌，激活其促进纤维化的病理功能。《免疫》发表了相关结果(Immunity)。

肺纤维化是一种严重威胁患者健康的慢性进行性疾病。其典型特征是肺组织结构受损，肺间质出现纤维样重塑。在病理过程中，肺间质成纤维细胞不断活化，大量胶原蛋白等细胞外基质成分过度沉积，最终导致肺功能逐渐丧失。虽然我们已经知道TGF-β信号和金属基质蛋白酶等调节机制在肺纤维化中发挥作用，但肺共生微生物群，特别是真菌群落在这种疾病中的参与机制尚不清楚。

Dectin-1(基因Clec7a)作为C型凝集素受体的家族成员，广泛分布在髓系固有免疫细胞表面，如巨噬细胞和树突状细胞。它可以识别真菌细胞壁中的β-葡聚糖，进而激活下游免疫信号通道，系统阐明了它在宿主抗真菌防御中的作用。然而，它在纤维化疾病中的控制功能尚不清楚。

在特发性肺纤维化病人的肺组织样本和博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，研究小组发现，Dectin-1表达水平明显提高，主要集中在肺泡巨噬细胞群体。体内外的进一步实验表明，Dectin-1活化后，巨噬细胞将从静息转变为促纤维化表型，同时伴随着TGFF。-β通过提高金属基质蛋白酶的表达能力，促进基质重构和成纤维细胞活化。

为了探索Dectin-1的上游激活因子，研究小组利用Dectin-1Fc融合蛋白与ITS高通量测序技术相结合，成功地从肺共生真菌群中收集并培养出一种Dectin-1高亲和性真菌-侧齿霉属。在动物模型中，这种真菌在肺部植入后显著增加了纤维化的病理特性，而在Dectin-1基因敲除小鼠中，纤维化程度明显降低，这证明了它的致病机制依赖于Dectin-1介导的识别过程。CARD9在信号机制方面被认为是Dec-1-1。

进一步研究发现，Raf1作为Dectin-1激活的关键分子，抑制其功能能有效地缓解纤维化，减少胶原蛋白沉积。它还提示：“Dectin-“1-Raf1”是介导侧齿霉属真菌致病效应的主要信号轴，而非“Dectin-1-CARD9。

这项研究不仅填补了真菌性肺共生群体在纤维化病理学中参与机制的研究空白，而且首次证明，通过Dectin-1信号，驻扎在肺泡中的静息巨噬细胞可以转化为促进纤维化的巨噬细胞，颠覆了过去普遍认为肺泡促进纤维化的巨噬细胞由外周单核细胞浸润分化而来的认知。

另外，对于Dectin-1–对Raf1轴的靶向干预策略，有望为未来肺纤维化及其它微生物-免疫相关疾病提供新的治疗思路。