湖南师范大学最新《Nature》

2026年9月23日，湖南师范大学翟宗昭、王奕蓉、中国科学院上海营养与健康研究所陆炯明共同通讯在Nature在线发表题为“Lsp2 links mTORC1 to TOP mRNA translation and lifespan in Drosophila”的研究论文。该研究在果蝇中鉴定出一个名为Lsp2的脂肪因子，它作为mTORC1的反馈激活剂，通过4E-BP选择性促进TOP mRNA的翻译，进而调控寿命。遗传敲除Lsp2能显著延长寿命且不损害生殖等关键生命史特征，其机制与雷帕霉素的作用不同，为靶向mTORC1通路实现健康衰老提供了新视角。

饮食限制，特别是必需氨基酸的限制，已被广泛证明能够延缓衰老并改善衰老相关疾病，而mTOR通路是介导这一效应的核心通路之一。mTORC1通过磷酸化4E-BP和S6K来促进蛋白质合成，这一过程与个体健康和寿命紧密相关。然而，长期使用雷帕霉素抑制mTORC1会因同时抑制mTORC2而带来代谢和免疫方面的副作用。因此，寻找选择性抑制mTORC1功能的新靶点具有重要的科学意义和临床价值。

尽管mTORC1在翻译水平上调控所有mRNA，但其对编码翻译机器蛋白（包括几乎所有核糖体蛋白（RPs））的mRNA发挥最快速和最显著的作用。这些约100种mRNA被称为TOP mRNA。TOP mRNA编码了包括核糖体蛋白在内的翻译机器组件，约占细胞总转录本的15-20%，是mTORC1调控翻译的主要对象。尽管4E-BP被认为是TOP mRNA翻译的关键抑制因子，但在生理条件下，TOP mRNA翻译如何被调节并与寿命挂钩，仍不清楚。

反馈激活因子，在果蝇中调节寿命。Lsp2的表达由必需氨基酸通过mTORC1诱导，并受额外的营养充足信号门控。Lsp2的基因消融稳健地延长寿命，而不损害繁殖等关键生活史特征。

翻译组学分析表明，Lsp2缺失以4E-BP依赖性方式选择性降低整体TOP mRNA翻译，从而通过一种不同于雷帕霉素效应的机制延长寿命。在进化上，TOP基序与4E-BP共同出现，并存在于几乎所有果蝇核糖体蛋白mRNA中。此外，我们表明TOP基序在翻译控制中的作用延伸至果蝇。总之，该发现揭示了一种营养诱导的生理因子，其放大mTORC1在TOP mRNA翻译中的输出并调节机体寿命。