研究表明，CysLT2R激活机制为新药研究铺平了道路

CysLT2受体2(CysLT2)R)近年来，由于其独特的组织分布和生理功能，成为药物研发领域的热门“新宠”。

近日，北京协和院长张抒扬、药物研发与评价平台主任栾晓东团队与中国科学院上海药物研究所团队合作分析CysLT2R的结构，首次揭示了其被半胱氨酰白三烯D4(LTD4)激活的结构基础，为新药研究提供了重要的理论依据。这项研究的结果最近在《美国科学院院刊》上发表。

近几年来，随着生物医学研究的不断深入，研究人员逐渐认识到半胱氨酰白三烯受体(CysLTRs)它在炎症和肿瘤等疾病中起着重要的作用。CysLTRs的两个亚型CysLT1R和CysLT2R虽然属于同一个家庭，但工作地点和责任分工却大不相同。CysLT1R广泛分布于肺、周围血白细胞、肝脏和胎盘等组织，主要负责呼吸道相关事务的“治疗”，是治疗哮喘和过敏性鼻炎的重要目标。CysLT2R热爱心脏、大脑和肾上腺，参与调节心血管系统、神经系统和免疫系统功能，甚至在癌症领域也能找到其痕迹，与冠心病、高血压、心脏病、常衰竭、

LTD4是CysLT1R的“良好心脏”，在哮喘等炎症性疾病中非常活跃，是引起急性和慢性哮喘的关键因素，在心肌梗死、心肌病等引起心力衰竭的疾病过程中，LTD4 水平上升会加重心肌细胞的损伤和凋亡，进一步降低心肌收缩力。目前，许多针对CysLT1R的抗哮喘药物已经在临床治疗中。然而，由于对CysLT2R的激活机制缺乏了解，目前还没有针对CysLT2R的药物上市。

为了找出CysLT2R的激活机制，研究小组优化了CysLT2R，使其与Gα在昆虫细胞中“合作”q蛋白，随后选择冷冻电镜技术，LTD4结合人CysLT2R和Gα分辨率高达3.15的q蛋白复合物结构 ?。该结构揭示了CysLT2R如何识别并与LTD4相结合，以及激活后如何与G?αq蛋白莲藕传递信号。栾晓东说，这就像打开了一扇通往微观世界的大门，CysLT2R和LTD4的“互动”一览无余。

此外，研究小组选择了NanoBiT标记策略，提高了复合物的稳定性和均匀性，利用冷冻电镜技术完成了高分辨率结构分析。这些技术手段的应用也是其他G蛋白偶联受体(GPCRs)结构研究提供了有利的参考。

据报道，这项研究首次揭示了CysLT2R和LTD4的高分辨率结构，以及在激活过程中与Gα为了弥补CysLT2R激活机制的空白，q蛋白的相互作用机制为相关疾病的发病机制提供了新的线索，为CysLT2R的药物研发提供了重要的理论依据。

栾晓东表示，未来随着CysLT2R药物研发的不断推进，预计将会出现更多的新药，从而给更多的病人带来新的治疗希望。