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新的方法可以有效地构建复杂结构的手性螺环框架，帮助开发抗癌药物

研发家 | 2025-05-15

中国科学院上海药物研究所研究员李奇团队与研究员李佳团队合作，发现了用钯催化不对称去芳构化反应构建喹唑啉螺环框架的新方法。最近，德国应用化学发表了相关研究。

手性螺环是一种重要的药物优势框架，其独特的三维结构可以显著增强小分子和生物大分子之间的相互作用，在提高药物靶向性、代谢稳定性和生物利用性方面表现出独特的优势。然而，如何高效构建结构复杂的手性螺环框架仍然是一个挑战，也是研究有机合成领域的难点和热点之一。

在药物开发过程中，含氮杂环喹唑啉结构是药物的重要药效组之一，表现出多种药理活性。

基于此，研究小组制定了含有四种替代脲结构的苯酚和苯酚基物。通过钯催化分子中不对称的去芳结构策略，高效构建了含有喹唑啉结构的三维手性螺环框架，成功合成了49个喹唑啉螺环化合物，最高收率为97%，表现出优异的基物普适性和官能团兼容性。同时，研究人员通过计算验证了这种方法，可以有效地将平面芳香的前体转化为复杂的三维分子框架。

研究小组系统评估了这种手性螺环化合物对两种代表性肿瘤细胞的抗增殖活性。具有明确立体结构和原始结构的化合物(S)-4ac显著增强了两个癌细胞系的抗增殖活性。这种化合物通过激活caspase通道和诱导线粒体来阻碍诱导细胞坏死，这表明(S)-在抗癌药物开发中，4ac可作为一种极具潜力的先导化合物。